Etat actuel de la recherche scientifique sur les ingrédients de l’Immunité et Santé
Ingrédients Immunité et Santé :
Comment Stimuler l’Immunité Générale et L’Immunité Cutanée ?
La fonction première du système immunitaire est de prémunir l’organisme contre de multiples atteintes et intrusions d’agents pathogènes. Sans l’intervention de ce dernier, ou s’il est rendu inefficace (cas d’immunodéficience), les infections conduisent immanquablement à la mort. Au-delà de l’approche de l’immunité sous l’angle de la défense contre les pathogènes externes, il convient toutefois d’en posséder une vision plus large et plus complète. Certes, l’immunité doit avant tout faire la différence entre le « soi » et le « non soi ». Sans nul doute, elle doit être en mesure d’apporter une réponse appropriée à une agression extérieure. Cependant, le système immunitaire renvoie à un réseau de communication intercellulaire. Il ne doit pas être considéré comme totalement autonome. Au contraire, il communique avec les autres systèmes de régulation de l’organisme et reflète l’état physiopathologique de l’organisme. L’immunité constitue un dispositif de défense contre des agents extérieurs dans la mesure dans la mesure où elle régule l’intégrité d’un organisme donné, sur les plans moléculaire et cellulaire. Elle s’appuie encore sur une mémoire moléculaire des motifs rencontrés, ce qui rend possible la vaccination. Un sujet qui a rencontré le virus de la rougeole est protégé contre une réinfection par ce même virus. Il n’est en revanche pas protégé dans la perspective d’une infection future par les virus des oreillons et de la varicelle. Il arrive, dans les pathologies auto-immunes, que l’immunité retourne ses agents effecteurs contre des motifs de l’organisme qu’il est censé protéger.
En définitive, l’immunité possède une triple fonction :
– reconnaître les pathogènes étrangers à l’organisme et les cellules anormales ;
– initier et coordonner une réponse afin de protéger l’organisme (réponse immunitaire innée et adaptative, inflammation) ;
– garder une mémoire des pathogènes et s’adapter, par cette mémoire, aux dangers auxquels l’organisme a été confronté (immunité adaptative).
1. L’immunité est garante d’un certain nombre d’équilibres
L’immunité est en mesure de reconnaître des éléments étrangers à l’organisme et de les détruire (bactéries, virus, toxines). Afin d’y parvenir, elle mobilise des agents effecteurs tout en opérant de sorte qu’ils ne soient pas délétères pour l’organisme. Ainsi, des molécules porteuses de radicaux libres sont physiologiquement et transitoirement employées par les cellules effectrices de l’immunité pour détruire des bactéries. En revanche, en dehors de tels processus physiologiques, les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote constituent des agents délétères pour l’organisme. En un sens, l’immunité doit agir en respectant un certain équilibre entre intervention destructrice et tolérance. Elle doit réagir contre des molécules complexes extérieures à l’organisme en nombre pratiquement infini, tout en ne réagissant pas contre les molécules complexes présentes physiologiquement dans le même organisme, voire même constitutives de ce dernier.
2. L’immunité s’appuie sur une communication complexe entre les cellules
La biologie moléculaire a permis d’apporter des informations sur les interactions cellulaires et sur la génétique du système immunitaire. De nombreux travaux ont vocation à préciser les mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu dans l’immunité. De plus, de nombreuses recherches s’attachent à étudier :
– le lien entre la diminution de l’efficience de l’immunité avec l’âge et l’augmentation de la fréquence de processus pathologiques ;
– les voies de stimulation de l’immunité générale et de l’immunité cutanée ;
– l’usage de la voie transcutanée pour obtenir une immunisation contre certains motifs antigéniques ;
– la nature des facteurs susceptibles de contribuer à l’efficience du système immunitaire, tant sur le plan de l’immunité générale que sur celui de l’immunité cutanée ;
– la contribution des agents antioxydants et des défenses anti oxydantes au fonctionnement de l’immunité.
Aujourd’hui, l’étude de l’immunité déborde le périmètre des phénomènes infectieux pour englober les affections inflammatoires, la communication intercellulaire et même le cancer. Elle conduit à chercher les propriétés d’un vaste système de cellules et molécules fonctionnant en réseau, de manière coordonnée.
Les cellules de l’immunité
Les macrophages et les cellules natural killer (NK) sont les agents de l’immunité dite « innée » tandis que les lymphocytes B et T sont ceux de l’immunité dite « adaptative ».
1. Macrophages
Les macrophages sont des cellules activées à partir d’un état précurseur (monocytes). Cette activation nécessite l’activation d’une famille spécifique de facteurs de transcription du génome des monocytes. Il s’agit du système NF-κB. En réalité, l’activation de cette voie entre en jeu dans de très nombreux processus immunitaires. L’interaction entre NF- κB et son inhibiteur – I-κB – contrôle la libération de très nombreuses molécules de communication intercellulaire (cytokines) et de chémokines. Elle est encore responsable du déclenchement de très nombreux processus et interactions immunitaires.
2. Cellules NK (natural killer)
Les cellules natural killer sont programmées pour détruire des cellules cibles (tumorales ou infectées par un virus). De nombreuses infections virales modifient le profil de récepteurs exprimés à la surface des cellules infectées. Fréquemment, certaines protéines de reconnaissance ne sont plus exprimées (appartenant à la classe CMH I, précisément). Ce faisant, les cellules infectées, n’exprimant plus un signe d’appartenance au tissu, deviennent la cible des cellules natural killer. Les agents effecteurs de la destruction cellulaire conduite par ces cellules sont les perforines et les granzymes, libérés par exocytose. Contrairement aux lymphocytes B et T, il n’y a pas besoin de formation d’un clone cellulaire spécifique de cellule NK, dirigé contre un motif spécifique.
3. Lymphocytes T
Les lymphocytes T sont des cellules centrales du point de vue de l’organisation de la réponse immunitaire et de la coordination des échanges intercellulaires. Elles sécrètent de nombreuses molécules de communication, appelées interleukines ou cytokines. Ce sont les lymphocytes T qui orchestrent l’immunité spécifique à médiation cellulaire. Deux sous-catégories de lymphocytes T sont distinguées : les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T cytotoxiques.
4. Lymphocytes B
Les lymphocytes B répondent à la présence d’un antigène en sécrétant des anticorps qui lui sont complémentaires. Ils sont à l’origine de la réponse immunitaire humorale. Ils ne diffèrent des lymphocytes T, quant à leur aspect, qu’après avoir été ainsi stimulés par l’antigène. Les cellules B spécifiques d’un antigène se multiplient en sa présence. Ce phénomène, l’expansion clonale, correspond à une amplification de la réponse immunitaire lorsque celle-ci doit être dirigée contre une menace particulière, appréhendée sous la forme moléculaire de l’antigène.
5. Cellules dendritiques
Les cellules dendritiques ont une fonction pivot :
– entre immunité innée et immunité adaptative ;
– entre immunité cutanée et immunité générale.
Elles sont capables d’activer les lymphocytes T naïfs (n’ayant pas rencontré d’antigène) précisément en leur présentant un motif antigénique. Les cellules de Langerhans sont les cellules dendritiques de l’épiderme, ainsi que des épithélium stratifiés des muqueuses. Leur importance dans le fonctionnement de l’immunité cutanée est déterminante, dans la mesure où elles constituent une première ligne de défense contre de nombreuses agressions potentielles. Elles ont pour fonction de présenter des antigènes aux lymphocytes T, cellules essentielles à la coordination de toutes les réponses opposées par l’organisme aux antigènes.
Immunité innée, immunité adaptative
Le système immunitaire doit en permanence décider entre l’établissement d’un état de non réponse (tolérance) à un agent donné ou, au contraire, diriger une réponse contre celui-ci. Selon le type de réponse (non spécifique ou spécifique) déclenchée, on parle respectivement d’immunité innée et d’immunité adaptative.
1. L’immunité innée
L’immunité innée est qualifiée de « non spécifique » dans la mesure où tous les motifs déclenchant une réponse immune (les antigènes) sont attaqués à peu près de la même manière. De plus, la réponse à une réinfection par un agent déterminé est la même que celle déclenchée par une première infection. La composante innée de l’immunité est présente chez un individu en tant que telle au moment de sa naissance et n’a pas à être éduquée par la suite pour être davantage fonctionnelle. Elle est transmise en tant que telle de génération en génération.
Cinq composantes essentielles de l’immunité innée peuvent être discernées :
– les barrières de surface et les muqueuses ;
– la flore commensale ;
– le processus de phagocytose (caractéristique des macrophages et polynucléaires neutrophiles) ;
– les cellules « natural killer » ;
– les protéines solubles en circulation dans le réseau sanguin, en particulier le complément.
Dans cette perspective, une acception large de l’immunité innée a été retenue, englobant les barrières naturelles et leurs flores commensales. En un sens plus restreint, cette composante innée des défenses immunitaires ne comprend que les éléments cellulaires susmentionnés (qu’ils soient résidents ou circulant dans l’organisme) et les protéines solubles plasmatiques.
Les barrières
La peau et les muqueuses constituent une séparation physique fondamentale, qui protège le milieu intérieur d’agents présents dans le milieu extérieur, potentiellement pathogène. La flore commensale utilise l’organisme comme une « niche écologique ». L’écologie microbienne de l’intestin est de première importance car cet organe est exposé à de nombreux agents potentiellement pathogènes ou toxiques, du fait d’une surface considérable de cellules en contact avec l’extérieur. La flore bactérienne intestinale résidente participe des défenses de l’organisme. Au niveau cutané on dénombre usuellement entre 103 et 104 microorganismes par centimètre carré (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermitis, etc.).
La phagocytose
Les macrophages sont doués de la capacité de phagocyter des éléments pathogènes. La phagocytose figure parmi les premiers modes de défense cellulaire dirigés contre une agression extérieure apparus au cours de l’évolution. Au cours de ce processus, la cellule s’arrime à l’agent pathogène pour lyser sa membrane cellulaire, puis l’assimiler et, in fine, le dégrader. Physiologiquement, les macrophages produisent des espèces réactives de l’oxygène dans le but de lyser les bactéries. Il s’agit d’un mécanisme de défense pouvant aussi endommager les tissus voisins.
Les polynucléaires neutrophiles sont également doués du pouvoir de phagocytose. Ils ne se divisent pas, ne possèdent pas de mitochondries et tirent leur énergie de glycogène. Les polynucléaires neutrophiles sont essentiels dans la lutte contre les bactéries pyogènes (causant la formation du pus). Ils sont les premiers recrutés en cas d’infection, les macrophages n’intervenant que de l’ordre de trois heures après.
Les cellules natural killer
Les cellules natural killer ont pour fonction essentielle de tuer une cellule tumorale ou infectée par un virus. Ces cellules s’arriment aux cellules cibles au moyen de glycoprotéines de surface.
Le complément
Le complément est un système enzymatique circulant dans le sang. Il a pour fonction de s’arrimer aux agents infectieux et, partant, de favoriser leur phagocytose.
Le rôle des pattern recognition receptors dans la détection des molécules associées aux pathogènes
L’immunité innée s’appuie sur des récepteurs transmis de génération en génération (pattern recognition receptors). Ils reconnaissent des motifs moléculaires bien spécifiques, portés par des grands types de pathogènes. Notamment, les fonctions de la famille Toll-like receptors (TLR) sont l’objet d’investigations de plus en plus approfondies. Les TLR-2 reconnaissent spécifiquement certains peptidoglycanes ou lipopeptides bactériens. Les TLR-4 sont complémentaires de lipopolysaccharides ou d’acides lipotéchoïques. Certains oligonucléotides caractéristiques du matériel génétique bactériens sont reconnus par les TLR-9. Lorsque les Toll-like receptors sont stimulés, ils causent des événements intracellulaires qui modifient le comportement des cellules de l’immunité innée qui les expriment.
Immunité innée et inflammation
Les agents de l’immunité innée reconnaissent donc certains motifs caractéristiques de pathogènes grâce à des récepteurs solubles ou membranaires (pattern recognition receptors). Ces derniers permettent à l’organisme d’initier :
– une lyse ou une phagocytose des bactéries qui l’ont infecté,
– une réponse inflammatoire, puis le recrutement des mécanismes de l’immunité adaptative.
Dans certaines circonstances, les mécanismes inflammatoires peuvent s’emballer et causer de graves atteintes. Un état inflammatoire chronique découle souvent de pathologies. L’inflammation génère des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote. En ce sens, des molécules antioxydantes peuvent contribuer à limiter les conséquences de phénomènes inflammatoires potentiellement délétères. Surtout, de nombreuses molécules réactives de l’oxygène et de l’azote exercent de nombreux effets modulateurs sur l’immunité et sur l’inflammation. L’exemple le plus fréquemment cité est celui de la molécule de monoxyde d’azote, agent bénéfique dans certaines circonstances, à certaines concentrations, mais délétère dans d’autres conditions. Par conséquent l’immunité innée est liée à de très nombreux mécanismes oxydatifs, souvent enzymatiques. Ainsi, il a été suggéré que la xanthine oxydoréductase joue un rôle clé dans l’exécution de ces fonctions.
2. L’immunité adaptative
Le rôle central des lymphocytes
L’immunité spécifique ou adaptative découle des propriétés des lymphocytes, qui présentent à leur surface des complexes moléculaires reconnaissant les antigènes. A la diversité des motifs moléculaires antigéniques répond la diversité des récepteurs portés par les lymphocytes. Leur capacité à interagir avec leur environnement découle directement des motifs moléculaires dont ils sont porteurs. Les molécules de surface présentatrices de motifs antigéniques aux cellules du système immunitaire font partie du système HLA ou complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). La nature des molécules de CMH porteuses des motifs antigéniques n’est pas la même selon les individus et affecte donc leur immunogénicité.
L’immunité adaptative opère par sélection clonale. Chaque individu est capable de générer un répertoire très étendu de lymphocytes. La réponse, pour être adaptée, doit être dirigée vers les motifs antigéniques présents dans l’organisme à un moment donné. Pour ce faire, elle doit être sélective. L’adaptation est sélection. Dans la mesure où un lymphocyte est prédéterminé à interagir avec un antigène, l’immunité adaptative opère en amplifiant une réaction antigène/anticorps spécifique. Une telle interaction entre un antigène et un récepteur situé à la surface du lymphocyte induit la différenciation et la multiplication de ce dernier. En un sens, il est possible de considérer la réponse adaptative comme un recours à un type cellulaire particulier, parmi des millions de types de lymphocytes résidents dans l’organisme. Les anticorps sont les agents essentiels de l’immunité spécifique. Ils font partie de la famille des immunoglobulines.
Les immunoglobulines
Le principe de spécificité est illustré par les structures et les fonctions des immunoglobulines. Il en existe de très nombreuses classes dans l’organisme. Dans la circulation sanguine, les plus importantes sont les immunoglobulines G.
Les immunoglobulines interviennent dans :
– l’immobilisation et la neutralisation des microorganismes ;
– la neutralisation des pathogènes viraux ;
– l’agglutination des pathogènes présents dans la circulation sanguine et la précipitation des antigènes.
Ces protéines sont porteuses de motifs moléculaires spécifiques. La relation antigène/anticorps est à la base de l’adaptation de l’immunité à la variété d’entités moléculaires qui doivent être soit tolérées, soit éliminées.
3. La relation antigène/anticorps
Une relation à la base de l’immunité adaptative
Les antigènes sont reconnus par des immunorécepteurs qui leur sont complémentaires, dans la mesure où ils possèdent une certaine affinité. Potentiellement, toute molécule étrangère peut déclencher une réaction immunitaire lorsqu’elle pénètre dans un organisme donné. Toute substance causant une réponse immunitaire est dénommée antigène, au sens également de « générateur d’anticorps ». En effet, une substance doit sa propriété antigénique précisément à sa capacité d’interagir avec ces récepteurs, puis à induire une réponse immune dans certaines circonstances et, au moins, chez certains sujets. La majorité des lymphocytes B et T est en circulation dans le sang ou dans les organes lymphoïdes périphériques. Cette circulation permet la communication intercellulaire entre cellules de l’immunité ainsi que la rencontre entre anticorps et antigènes.
Le système immunitaire est en mesure de répondre à des milliards d’antigènes, de manière pourtant spécifique à chacun d’entre eux. Un antigène est soit présent dans le sang (ou d’autres liquides physiologiques) soit présenté à la surface d’une cellule.
Conséquences de la liaison antigène/anticorps
Sur le plan chimique, la relation antigène/anticorps est réversible (non covalente). Elle est caractérisée par une certaine affinité qui résulte de la somme des affinités des liaisons entre des constituants de l’antigène et les acides aminés de la partie variable de l’anticorps. Surtout, le recrutement et l’activation de nombreux agents et effecteurs de l’immunité (complément, cellules natural killer) résulte de la liaison d’anticorps à leurs antigènes. Les immunoglobulines G et M activent notamment le complément par la voie dite « classique », où il se forme un complexe d’attaque membranaire destiné à lyser l’agent porteur du motif antigénique.
Lorsque deux antigènes sont de structure proches, ils peuvent réagir avec un même anticorps. On parle alors de réaction croisée.
La réaction anticorps/antigène aboutit à la formation de complexes immuns. Lorsque l’anticorps et l’antigène sont solubles, ces complexes ont une durée de vie brève. Ils ont vocation à être captés par le système réticulo-endothélial, puis dégradés. S’ils persistent dans la circulation, les complexes immuns peuvent causer des maladies inflammatoires ou certains syndromes.
Immunité humorale et immunité cellulaire
L’immunité humorale s’appuie sur les immunoglobulines et au système du complément. Par conséquent, il s’agit d’une immunité à médiation humorale, par voie sanguine. Les lymphocytes B, qui se muent en plasmocytes pour libérer les anticorps, sont les cellules centrales de l’immunité humorale. L’action de ces éléments se fait à distance de leur lieu de production.
Une autre sous-population de globules blancs, les lymphocytes T, sont les agents essentiels de l’immunité à médiation cellulaire. La libération de molécules de communication cellulaire (interleukines ou cytokines) est déterminante pour activer des voies cytotoxiques. En effet, l’immunité cellulaire a pour but de détruire les cellules infectées ou représentant un danger potentiel pour l’organisme.
1. La balance Th1/Th2
La régulation de l’immunité fait intervenir, entre autres cellules, une sous-population de lymphocytes : les lymphocytes T auxiliaires (helpers). Cette dernière oriente la réponse selon deux profils :
– la voie Th1 correspond à l’immunité cellulaire (dirigée contre les pathogènes intracellulaires tels les virus) ;
– la voie Th2 est celle de l’immunité humorale, s’appuyant sur les anticorps circulants pour cibler et détruire des pathogènes extracellulaires.
Les cytokines libérées par les cellules de l’immunité, dont les lymphocytes T, diffèrent selon l’orientation de la réponse. L’interféron γ est libéré par les lymphocytes Th1. Celle molécule de communication inhibe en retour l’adoption d’un profil Th2 par les autres lymphocytes. Inversement, l’interleukine 4 (IL-4) est caractéristique de la voie Th2. Les pathologies immunitaires peuvent avoir une dominante Th1 (polyarthrite rhumatoïde, diabète de type I) ou Th2 (asthme, lupus érythémateux disséminé).
2. Glucanes et orientation de la voie Th1/Th2
Un certain nombre d’immunomodulateurs peuvent agir précisément sur la balance Th1/Th2. C’est le cas d’un glucane provenant du champignon shiitake (Lentinus enodes) :– le lentinane. Administré par voie intrapéritonéale à des souris [5], il a induit une élévation de la quantité de glutathion réduit des macrophages et les a réorientés vers un profil Th1. Une oxydation du glutathion a causé un phénomène inverse, réversible par l’administration d’une molécule antioxydante, l’acide α lipoïque.
Bibliographie sur la balance Th1/Th2
[1] Kidd P. Th1/Th2 balance : the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Alternative medicine review, 2003. Vol 8, n°3.
[2] Peterson JD, Herzenberg LA, Vasquez K, Waltenbaugh C. Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 17;95(6):3071-6.
[3] Murata Y, Amao M, Hamuro J. Sequential conversion of the redox status of macrophages dictates the pathological progression of autoimmune diabetes.
Eur J Immunol. 2003 Apr;33(4):1001-11.
[4] Murata Y, Shimamura T, Hamuro J. The polarization of T(h)1/T(h)2 balance is dependent on the intracellular thiol redox status of macrophages due to the distinctive cytokine production. Int Immunol. 2002 Feb;14(2):201-12.
[5] Murata Y, Shimamura T, Tagami T, Takatsuki F, Hamuro J. The skewing to Th1 induced by lentinan is directed through the distinctive cytokine production by macrophages with elevated intracellular glutathione content. Int Immunopharmacol. 2002 Apr;2(5):673-89.
Immunité générale et immunité cutanée
1. L’usage de la voie topique pour soigner des affections spécifiquement cutanées
Quoique l’immunité puisse être conçue comme un réseau, il est pertinent de distinguer l’immunité spécifiquement cutanée de l’immunité générale. La pertinence de cette distinction est tout d’abord topologique. Le recours à des immunosuppresseurs généraux pour traiter des pathologies cutanées est lourd d’effets secondaires difficiles à gérer sur le plan clinique.
2. L’immunité cutanée s’appuie sur un réseau de cellules résidentes capables de migrer à partir de l’épiderme et du derme, vers le système lymphatique
Les cellules de Langerhans peuvent être considérées comme les cellules sentinelles de l’immunité cutanée. Elles explorent en permanence le microenvironnement de l’épiderme, afin d’internaliser des motifs moléculaires, de les apprêter pour les présenter in fine aux cellules immunocompétentes. Les cellules de Langerhans jouent un rôle central dans la reconnaissance des antigènes. Ces derniers ne sont pas présentés directement à leur surface, car ils sont préalablement l’objet de multiples modifications (processing). Les cellules de Langerhans activées sont dotées de la capacité de migration vers les vaisseaux lymphatiques terminaux du derme, puis vers les nodes lymphatiques régionaux. C’est cette migration qui est à la base de l’interaction entre l’immunité cutanée et l’immunité générale. Au niveau des nodes lymphatiques, des réponses immunitaires systémiques sont en effet initiées. Les cellules de Langerhans activées y rencontrent des lymphocytes T. Elles sont capables de stimuler des cellules CD4+ naïves (n’ayant jamais rencontré l’antigène présenté). Elles peuvent encore induire l’activation de cellules à mémoire. Par conséquent, les cellules de Langerhans possèdent des propriétés stimulatrices uniques, qui sont liées à l’expression de molécules de CMH II à leur surface et à leur capacité à libérer des molécules de co-stimulation.
La surveillance immunitaire dépend très largement d’une interaction entre des cellules de l’épiderme et les lymphocytes présents dans les organes lymphoïdes secondaires, lieux d’interaction privilégiée entre cellules présentatrices d’anticorps et cellules spécialisées de l’immunité adaptative.
3. La peau et l’hypersensibilité retardée
Le mécanisme de l’hypersensibilité retardée est régulièrement mis à profit dans de nombreuses expériences qui ont pour finalité d’étudier le renforcement ou l’atténuation de l’immunité cutanée. Il s’agit d’un mécanisme d’immunité à médiation cellulaire. Ainsi, il ne fait pas intervenir d’anticorps circulant.
4. Applications de l’immunocompétence de la peau
A l’heure actuelle, la problématique du lien entre immunité générale et immunité cutanée est illustrée par le développement de recherches portant sur l’immunisation transcutanée. En d’autres termes, il est question de vacciner en utilisant les propriétés immunitaires de la peau. Cet organe peut, en–effet, être le siège du déclenchement de réactions spécifiques. Il est parfaitement immunocompétent. C’est pourquoi des vaccins destinés à utiliser la voie cutanée, accompagnés de puissants adjuvants (inutilisables par voie systémique), sont en cours de développement.
Espèces réactives de l’oxygène, Stress Oxydant et Immunité
Les agents effecteurs du système immunitaire libèrent des molécules qui sont puissamment oxydantes, dans la lutte contre les pathogènes (acide hypochloreux, monoxyde d’azote, peroxyde d’hydrogène). Pour prévenir un endommagement des cellules de l’immunité et des atteintes tissulaires, il peut être judicieux de neutraliser les agents oxydants par un apport de molécules antioxydantes. Fondamentalement, les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote sont tantôt bénéfiques, tantôt délétères, selon les circonstances, dans les processus de défense de l’organisme. Il convient donc d’accorder la plus grande attention à l’équilibre entre oxydants et antioxydants.
A la suite de la libération de cytokines pro-inflammatoires, les cellules effectrices de l’immunité mobilisent des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote afin de détruire les pathogènes. Le risque de déséquilibres inflammatoires durables peut-être prévenu par un certain nombre de vitamines, de nutriments et de molécules antioxydantes. Ainsi, c’est pour limiter les états inflammatoires chroniques que la consommation d’acides gras polyinsaturés omégas 3 est préférée à celle d’acides gras omégas 6. La vitamine C, les caroténoïdes, la vitamine E, le glutathion sont constamment mobilisés pour maintenir les équilibres redox.
Diverses hypothèses ont été formulées pour expliquer une diminution de l’efficacité de l’immunité, par l’action du stress oxydant :
– les cellules de l’immunité, produisant des radicaux libres, vieillissent comme toutes les cellules soumises à l’altération chronique de leurs membranes lipidiques, de leurs protéines et de leurs acides nucléiques ;
– les processus immunitaires et inflammatoires consomment des molécules antioxydantes, leur régulation est donc dépendante de la présence d’antioxydants en quantité optimale dans l’organisme ;
– les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote se comportant comme des signaux, le recours aux antioxydants modifie un certain nombre de cascades de signalisation.
Les espèces réactives de l’oxygène, comme celles de l’azote, peuvent causer des altérations des protéines, des lipides et de l’ADN. Elles ne correspondent pas toujours à des radicaux libres. Ainsi, le peroxyde d’hydrogène et l’acide hypochloreux ne sont pas des espèces chimiques radicalaires. Elles n’en contribuent pas moins au stress oxydatif, susceptible de causer un certain nombre de dommages à l’ensemble des constituants organiques cellulaires.
1. Oxydation des lipides
Les lipides insaturés sont des cibles particulières des espèces réactives de l’oxygène. Les doubles liaisons constituent des sites d’oxydation. Le stress oxydant cause une peroxydation lipidique, réaction en chaîne que les cellules doivent stopper afin de conserver une pérennité de leur état membranaire. Un certain nombre de molécules sont ainsi mobilisées continuellement dans le but de protéger les membranes de la peroxydation, au rang desquelles il faut compter la vitamine E. Les cellules de l’immunité, comme les autres, sont sensibles à l’altération de leurs membranes.
2. Altération des acides nucléiques
L’ADN peut être durablement modifié par les agents du stress oxydatif. Ainsi le radical hydroxyle est responsable de l’altération fréquente de la guanine en 8-hydroxydeoxyguanine. Les rayonnements UV sont considérés comme cancérigènes particulièrement à cause de leurs effets sur l’ADN. Ils sont largement considérés comme responsables d’une accélération des processus de vieillissement cutané. De plus, il existe un certain nombre d’indices attestant que le génome mitochondrial est encore plus sensible aux effets du stress oxydant que le génome contenu dans le noyau.
3. Oxydation des protéines
Les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote causent la formation d’aldéhydes, de cétones à partir de certaines terminaisons d’acides aminés. Par conséquent, le stress oxydant augmente la quantité de groupes carbonyles potentiellement réactifs dans les cellules.
Les produits de glycation avancés (advanced glycated end products ou AGEs) résultent également du stress oxydant. Il s’agit de protéines non enzymatiques glyquées et oxydées. Ces protéines modifiées peuvent alors réagir avec des constituants cellulaires et perturber de façon pathologique certaines cascades de signalisation. Au niveau cutané, un certain nombre de protéines constituent des cibles majeures du stress oxydant : le collagène, la fibrilline, l’élastine, etc.
4. Le stress oxydatif cause des phénomènes inflammatoires ou les aggrave
Les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote contrôlent l’expression de facteurs de transcription nucléaire. C’est-à-dire que la production et le transfert de certains ARN messagers du noyau vers le cytosol est sous l’influence de facteurs oxydatifs. En l’occurrence, le stress oxydant active un certain nombre de facteurs de transcription : NF-κB, AP-1. Surtout, du fait du stress oxydant, un certain nombre de gènes de l’inflammation sont exprimés. De ce fait, des cytokines pro-inflammatoires sont libérées : TNF-α, IL-2, etc. Les médiateurs de l’inflammation modifient considérablement le comportement des cellules de l’immunité.
5. Immunité et statut redox
Si l’immunité opère très largement par communication intercellulaire, de nombreuses molécules de signalisation sont susceptibles d’intervenir. Les espèces réactives de l’oxygène peuvent jouer comme des signaux, tout en étant par ailleurs générées par les cellules effectrices de l’immunité. Les cellules douées de la capacité de phagocyter des pathogènes produisent des espèces réactives de l’oxygène, en exerçant leur fonction de défense de l’organisme. Ces molécules ne sont pas dénuées d’effets potentiellement délétères. De ce fait, des molécules antioxydantes peuvent réduire les dommages tissulaires ou ceux subis par les cellules de l’immunité.
Un certain nombre d’études ont pointé certaines associations entre un repas riche en antioxydants et une réduction de la fréquence de certains cancers. L’une des fonctions essentielles de l’immunité consiste en effet à détecter et à détruire toute cellule tumorale. La stimulation de l’immunité – ici de la fonction de veille cellulaire – par les antioxydants constitue donc une voie de recherche potentiellement féconde, même si beaucoup d’éléments probants font défaut dans l’état actuel des choses.
Certaines fonctions sont très sensibles à l’état redox de la cellule. Des cascades de signalisation sont favorisées par des conditions de forte oxydation, dans lesquelles les réserves en glutathion intracellulaire sont basses. D’autres réclament des conditions de faible oxydation. Lorsqu’une pathologie affecte l’immunité (cas de l’infection par le VIH), il peut être judicieux de recourir à une supplémentation en glutathion ou de renforcer les apports en antioxydants. En effet, des modifications de faible amplitude de la concentration intracellulaire en glutathion peuvent affecter très significativement les fonctions lymphocytaires.
Il demeure que l’immunité s’appuie sur un certain nombre d’échanges intercellulaires. Les antioxydants peuvent contribuer à l’équilibre de ces échanges. Des éléments probants existent en ce sens dans les populations âgées ou immunodéprimées. Les recherches doivent encore être approfondies chez les sujets sains.
6. Balance Th1/Th2 et stress oxydant
Un certain nombre d’expériences ont établi que les profils de comportement lymphocytaires Th1 et Th2 sont liés au statut redox intracellulaire des lymphocytes, en l’occurrence à la quantité de glutathion intracellulaire. L’hypothèse selon laquelle la polarisation des cytokines libérées par les lymphocytes, les macrophages ou les cellules présentatrices d’antigène dépend de l’état du glutathion intracellulaire – oxydé ou réduit – s’est révélée féconde [2]. Le glutathion sous forme réduite oriente les macrophages vers un profil Th1. Inversement, le glutathion sous forme oxydée [3, 4, 5] les oriente vers un état Th2 caractéristique, induisant les autres cellules vers ce dernier profil. Par conséquent, le statut redox des cellules de l’immunité [4] influence un équilibre considéré comme essentiel dans la régulation du comportement les lymphocytes T auxiliaires, même s’il ne saurait expliquer – loin s’en faut – la totalité des phénomènes immunitaires. Ce point est de première importance lorsque l’on considère le fait que les états inflammatoires causent un fort stress oxydant, susceptible de consommer les réserves cellulaires en glutathion réduit.
Antioxydants : quels renforcements tangibles de l’immunité ont-ils été obtenus ?
1. L’hypothèse du renforcement de l’immunité par l’usage d’antioxydants
Des preuves significatives d’un renforcement de l’immunité par le recours à des ingrédients diététiques antioxydants ont été obtenues. De nombreux antioxydants sont naturellement obtenus dans l’alimentation. Il s’agit en particulier des caroténoïdes, de l’acide ascorbique, de l’α-tocopherol ou des polyphénols. Certaines enzymes antioxydantes requièrent des oligoéléments pour être fonctionnelles. Par exemple, la glutathion peroxydase est une métalloenzyme comportant un atome de sélénium dans sa composition.
C’est parmi les patients dénutris ou à l’alimentation déficiente que les effets positifs des antioxydants sur l’immunité ont tout d’abord été démontrés. Les antioxydants sont essentiels au bon fonctionnement de l’immunité à deux points de vue :
– ils préviennent les dommages tissulaires qui découlent d’un fort stress oxydant, en particulier d’origine inflammatoire ;
– ils contribuent au maintien d’un équilibre des molécules de communication intercellulaire (cytokines, chémokines).
Le glutathion, antioxydant cellulaire de base, joue un rôle fondamental dans le comportement des lymphocytes. Non seulement il participe de la régulation de la balance Th1/Th2, mais il joue un rôle dans la réplication lymphocytaire. L’équilibre du glutathion intracellulaire est dépendant de deux vitamines : la riboflavine et la vitamine B6. De fait, des déficiences en tocophérols, en riboflavine ou en vitamine B6 sont responsables d’une altération de la fonction immunitaire. Cette dernière a pris la forme d’une réduction du nombre de lymphocytes dans les tissus lymphoïdes de modèles animaux.
2. Peau, diététique et discipline de vie
De nombreuses affections cutanées sont aggravées par un régime nutritionnel inadapté. La consommation de certaines plantes, d’huiles provenant de poissons modifie l’équilibre des lipides intervenant dans la régulation de l’inflammation. Certes, la peau peut se trouver en contact avec des toxiques externes, mais son état est susceptible d’être affecté par des facteurs diététiques. La progression des connaissances en matière de nutrition a permis de promouvoir de nouveaux compléments alimentaires, destinés à améliorer la texture, l’élasticité ainsi que d’autres propriétés de la peau.
Les pathogènes ont certaines caractéristiques. Celles-ci ne suffisent pas à expliquer les phénomènes inflammatoires et infectieux. « Le terrain est tout », affirmait Pasteur. De nombreux facteurs environnementaux, au premier rang desquels figure l’exposition aux rayonnements ultraviolets, sont de nature à modifier l’équilibre de l’immunité cutanée.
Les éléments de preuve en faveur de l’usage d’ingrédients destinés à stimuler l’immunité ne sauraient dispenser du respect des conseils usuels de discipline de vie. Ainsi, sur un plan très général, est-il préconisé de préférer des aliments frais aux aliments modifiés, enrichis en conservateurs, modificateurs de goût ou de colorants. Il convient encore de préférer à la cuisson au moyen de la chaleur infrarouge une cuisson vapeur. En effet, cette dernière appauvrit moins les aliments en vitamines.
Un certain nombre de compléments nutritionnels peuvent participer d’un renforcement de l’immunité : vitamines, minéraux extraits de plante, substances marines, produits de la ruche, antioxydants… L’équilibre de la flore intestinale est encore susceptible d’être amélioré par la consommation de certains ingrédients. Il est encore conseillé de favoriser l’élimination des déchets du métabolisme, en facilitant le travail du foie. Aucun n’ingrédient n’est de nature à contrecarrer totalement les effets d’une vie marquée par un stress permanent, par le bouleversement répété de l’horloge biologique, par une surconsommation de cigarettes, d’alcool, etc. Autant que faire se peut, des produits de cosmétique et des ingrédients d’origine naturelle doivent être consommés.
Dérèglements du système immunitaire
De multiples facteurs sont de nature affecter l’immunité cutanée. Ils peuvent être d’origine interne ou externe.
1. Le système « neuro-immunitaire cutané »
Au niveau de la peau, des terminaisons nerveuses libèrent de nombreux neuromédiateurs. Les cellules cutanées peuvent libérer également de tels médiateurs ou des neuro-hormones, pour lesquelles elles possèdent des récepteurs. Surtout, les cellules de l’immunité expriment de tels récepteurs. Lorsque des phénomènes inflammatoires se produisent au niveau cutané, les équilibres locaux neuro-immunitaires sont perturbés. En effet, les systèmes immunitaire et cutané ne fonctionnement pas isolément, mais sont reliés par des cytokines (molécules de communication cellulaire) et des neurotransmetteurs. Dans le même ordre d’idées, les hormones de stress (adrénaline) ne sont pas dénuées d’effet sur l’immunité cutanée. Les interactions entre les cellules de l’immunité et les fibres nerveuses de la peau influencent quantité de processus physiologiques et pathologiques.
L’effet du stress sur des modèles murins d’hypersensibilité de contact retardée a été étudié. Il a été établi qu’un fort stress aigu aggravait considérablement les érythèmes et les infiltrations cellulaires liés à l’hypersensibilité de contact. L’adrénaline est certainement le médiateur jouant un rôle central, puisque sa suppression dans les modèles animaux étudiés a causé l’arrêt de l’exacerbation de l’hypersensibilité de contact. Certains enseignements tirés de cette étude portent un éclairage particulier sur le lien entre stress et immunité. Tandis que le stress aigu aggraverait les pathologies immunitaires cutanées, le stress chronique aurait plutôt des propriétés immunosuppressives. Les hormones de stress (corticostérone ou dexaméthasone) orienteraient donc différemment les phénomènes immunitaires en fonction de leur mode de libération : continu ou « en pic ».
2. Les effets des rayons ultra-violets sur la peau
La lumière du soleil affecte la libération de nombreuses hormones et médiateurs chimiques : mélatonine, norépinéphrine, acétylcholine, cortisol, sérotonine, GABA, dopamine, etc. Cependant, à l’évidence, le risque majeur de l’exposition aux rayonnements UV correspond au développement de processus tumoraux. La peau, barrière externe de l’organisme, est très exposée aux rayons ultraviolets et au fort stress oxydant qu’ils causent. Les effets immunosuppresseurs des rayonnements ultra-violets sont désormais bien établis.
3. Allergies
Une allergie correspond à une réaction inflammatoire anormale causée par des antigènes qui peuvent être qualifiés d’allergènes du fait des effets qu’ils entraînent chez certains individus. Les allergènes pénètrent dans le corps humain par les tractus digestif et respiratoire, mais également par la peau. Les phénomènes allergiques débutent par une étape de sensibilisation, à l’issue de laquelle des immunoglobulines de type E dirigées contre l’antigène sont formées. Lorsque l’organisme y est confronté une deuxième fois, les IgE recrutent les éosinophiles et les mastocytes. De très nombreux médiateurs responsables de l’allergie clinique sont libérés : histamine, leucotriènes, prostaglandines.
4. Maladies auto-immunes
Dans le cas des affections auto-immunes, le système immunitaire dirige certaines réactions contre des motifs de l’organisme qu’il reconnaît comme faisant partie du « non soi ».
Que faut-il entendre par stimulation des défenses naturelles ?
1. L’immunité est inscrite dans un échange permanent entre le milieu intérieur et le milieu extérieur
Le corps humain doit se protéger contre les agressions extérieures et les microorganismes pathogènes, par divers mécanismes physiques et biochimiques. La réponse immunitaire est une réaction d’adaptation. Son but est de coordonner l’action des moyens de défense contre l’agresseur, puis de réparer les dégâts tissulaires. Cet ensemble de phénomènes à la fois spécifiques (très ciblés) et non spécifiques a pour conséquence de « réorienter » des substrats énergétiques et azotés de la périphérie (muscles et tissu adipeux) vers le foie et les tissus agressés.
L’intestin apparaît comme un organe immunitaire clé. Des cellules spécialisées y sont résidentes : lymphocytes T intra épithéliaux, cellules productrices d’immunoglobulines sécrétoires, etc. De très nombreux pathogènes, toxiques, allergènes sont reconnus au niveau intestinal. Surtout, lorsque la flore intestinale est perturbée par des bactéries non physiologiquement résidentes, un état inflammatoire chronique s’installe, lequel peut avoir de graves conséquences. De ce fait, l’usage de bactéries probiotiques est motivé par la recherche d’un renforcement de la flore bactérienne utile.
2. Maintenir les équilibres fondamentaux
De prime abord, on pourrait définir le renforcement des défenses naturelles de plusieurs manières. Il pourrait découler de la restauration d’un équilibre nutritionnel, découlant notamment d’un apport optimal de vitamines. L’immunité opère encore de manière optimale lorsque l’exécution de ses programmes de protection de l’organisme contre les pathogènes externes ne déclenche pas de phénomènes inflammatoires délétères. Le renforcement des défenses naturelles peut s’entendre encore comme une « meilleure adaptation » des réponses immunitaires aux dangers que représentent les antigènes. Les « défenses naturelles » doivent être conçues en référence à un certain nombre d’équilibres. Leur stimulation passe par la reconnaissance de facteurs limitant, de carences potentielles. Elle implique de déceler les facteurs effectifs de déséquilibre. Le stress oxydant est l’une des causes majeures de dérèglements. Il est impliqué dans de nombreuses affections inflammatoires et immunitaires, soit comme agent toxique, soit comme un signal de communication propagé par les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote. Au niveau cutané, ces espèces entrent en jeu dans les processus de vieillissement et de dégradation du collagène.
3. Les défenses immunitaires sont influencées par l’état nutritionnel et sont diminuées par d’éventuelles carences
De très nombreuses publications attestent de l’impact très défavorable de la malnutrition sur l’immunité. Une élévation de la fréquence des maladies infectieuses y est associée. Les fonctions des organes de l’immunité (rate, thymus, réseau lymphatique) sont dépendantes de ressources qui sont d’origine nutritionnelle. Les personnes sous-alimentées voient notamment une fonction lymphocytaire considérablement réduite.
4. Les systèmes de signalisation de l’immunité peuvent être perturbés par des espèces réactives de l’oxygène
Les agents effecteurs du système immunitaire libèrent des molécules qui sont puissamment oxydantes, dans la lutte contre les pathogènes (acide hypochloreux, monoxyde d’azote, peroxyde d’hydrogène). Pour prévenir un endommagement des cellules de l’immunité et des atteintes tissulaires, il peut être judicieux de neutraliser les agents oxydants par un apport de molécules antioxydantes. Fondamentalement, les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote sont tantôt bénéfiques, tantôt délétères, selon les circonstances, dans les processus de défense de l’organisme. Il convient donc d’accorder la plus grande attention à l’équilibre entre oxydants et antioxydants.
5. Les molécules oxydantes générées par les processus inflammatoires augmentent la libération de cytokines (IL-1, IL-8, TNFα, etc.) aggravant potentiellement en retour le stress oxydant : un cercle vicieux
A la suite de la libération de cytokines pro-inflammatoires, les cellules effectrices de l’immunité mobilisent des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote afin de détruire les pathogènes. Le risque de déséquilibres inflammatoires durables peut-être prévenu par un certain nombre de vitamines, de nutriments et de molécules antioxydantes. Ainsi, c’est pour limiter les états inflammatoires chroniques que la consommation d’acides gras polyinsaturés omégas 3 est préférée à celle d’acides gras omégas 6. La vitamine C, les caroténoïdes, la vitamine E, le glutathion sont constamment mobilisés pour maintenir les équilibres redox.
6. Prévenir la perte d’efficacité du système immunitaire consécutive au vieillissement
Il existe des preuves de l’altération tant des éléments humoraux que des éléments cellulaires de l’immunité avec l’âge. Toutefois, le lien entre cette altération et le développement de pathologies (infections, cancer) n’est pas encore clairement compris. L’immunosurveillance cutanée contribue à prévenir le développement de processus tumoraux d’une manière qui n’a pas été totalement élucidée. En effet, on ne retrouve pas mécaniquement une recrudescence des tumeurs chez les sujets immunodéprimés.
7. Paramètres d’évaluation de la stimulation de l’immunité
Lorsque des expériences établissent qu’un ingrédient stimule ou améliore l’immunité, elles peuvent faire référence à des très nombreux paramètres. Ces derniers correspondent essentiellement à :
– l’activation et la prolifération lymphocytaire (ou lymphoblastogénèse) ;
– la synthèse d’immunoglobulines et l’accroissement de leur affinité pour un motif antigénique donné ;
– la libération de molécules de communication intercellulaire ;
– l’activité cytotoxique ;
– l’expression de molécules de contact intercellulaire ;
– le déclenchement d’événements intracellulaires et notamment le rétablissement d’un équilibre redox non délétère pour la cellule.
L’usage combiné des antioxydants et autres ingrédients destinés à stimuler l’immunité
1. Contexte clinique
Un certain nombre d’ingrédients ont vocation à être consommés simultanément ou dans un plan de prises, afin de bénéficier de certaines synergies. Parfois, les effets des différents ingrédients pouvant potentiellement stimuler l’immunité ont été testés en association. Les vitamines et minéraux sont usuellement commercialisés en complexes. Ceci s’explique par le fait qu’ils agissent en synergie. Des combinaisons classiques ou plus audacieuses ont été testées. L’action des antioxydants sur les fonctions immunitaires des personnes âgées est établie [1, 2]. Ainsi, il a été prouvé que ces dernières pourraient tirer un bénéfice d’une supplémentation en zinc et en sélénium sur le plan de la prévention des maladies infectieuses [3].
Par ailleurs, la synergie d’action entre la vitamine C et la vitamine E a été illustrée à de multiples reprises. L’opacification du cristallin peut être la conséquence d’un fort stress oxydant. En culture cellulaire, le recours aux vitamines C et E combinées a permis de prévenir une partie significative de l’épuisement des réserves en glutathion réduit causé par le peroxyde d’hydrogène [4].
L’asthme est une pathologie découlant notamment de l’activation des lymphocytes T. Un traitement par l’astaxanthine combinée au ginkgolide B a permis d’obtenir des effets similaires à ceux d’un traitement antihistaminique conventionnel [5].
2. Les compléments alimentaires destinés à améliorer la santé de la peau
L’usage de « cosméceutiques » tend à s’accroître. C’est une action photoprotectrice qui est couramment recherchée, par la prise de compléments alimentaires. L’effet de combinaisons d’antioxydants consommés par voie orale sur la pigmentation de la peau en mélanine a été testé au cours d’un essai clinique. Les deux associations testées ont significativement augmenté la concentration cutanée de mélanine, pigment protecteur de la peau [9].
Un essai clinique (de phase II) réalisé en double aveugle a testé les propriétés d’une association complexe sur des femmes saines volontaires [6]. Elle associait des caroténoïdes (lycopène, β-carotène), les vitamines C et E, des molécules proches des anthocyanes et du sélénium. L’action photoprotectrice de l’association a été validée, notamment par le suivi de l’activité de métalloprotéinases, retrouvée augmentée lors de l’exposition de la peau au soleil ou à l’occasion d’épisodes inflammatoires.
D’autres essais ont permis d’illustrer la synergie d’effets entre l’α-tocophérol et la vitamine C, en vue de protéger la peau des coups de soleil [7, 8].
Ingrédients Immunité et Santé : Conclusion
L’immunité est un système complexe. Le recours à des suppléments ne saurait à lui seul constituer une panacée et en bouleverser les équilibres. Avant de consommer des suppléments nutritionnels antioxydants, il convient de se renseigner sur leurs propriétés. Leur usage doit être accompagné d’un diagnostic aussi éclairé que possible à propos d’éventuelles carences alimentaires ou d’un éventuel état pathologique sous-jacent.
Le vieillissement est souvent décrit comme programmé dans le code génétique que renferme chaque cellule. Certains facteurs jouent sur l’exécution de ce programme, positivement ou négativement. Une faible protection contre les rayons ultra-violets constitue très certainement la cause la plus sérieuse d’une accélération du vieillissement de la peau. Surtout, les rayons ultra-violets ont des effets délétères bien connus sur le système immunitaire.
Au rang des agents nocifs internes, on peut compter :
– de mauvaises habitudes alimentaires ;
– une surcharge pondérale ;
– un stress chronique (qui a pu être décrit comme potentiellement immunosuppresseur) ;
– les infections.
De nombreux facteurs externes potentiellement nuisibles à l’immunité peuvent-être cités :
– le tabagisme ;
– l’exposition à la pollution de l’air ;
– l’exposition à des toxines environnementales.
Utiliser des ingrédients pour stimuler l’immunité n’annule pas les effets d’habitudes de vie nocives. Ils peuvent toutefois participer d’un renforcement des défenses immunitaires. La voie générale ou la voie topique seront privilégiées selon la situation, selon que l’accent est mis sur la stimulation de l’immunité générale ou de l’immunité cutanée. En aucun cas, il ne faut perdre de vue le fait que cette dernière joue un rôle décisif dans la prévention des cancers et de l’altération génétique des cellules de la peau. Cet organe possède des cellules sentinelles présentant en permanence de nouveaux antigènes au niveau des ganglions. De fait, une altération des défenses immunitaires cutanées augmente le risque de déclenchement d’un processus tumoral.
Par-dessous tout, il importe de pouvoir être en mesure de faire la différence entre la prise d’une dose diététique d’ingrédients et le recours à une dose que l’on pourrait qualifier de pharmacologique (correspondant à plusieurs fois la quantité recommandée sur le strict plan nutritionnel). Dans ce dernier cas, un avis médical est bien évidemment requis.
Bibliographie sur l’usage d’ingrédients combinés
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